BONNE NOUVELLE pour tous les patients suivant le traitement PENTOCLO : la Pentoxifylline™ est à nouveau disponible chez EG LABO (Laboratoires EUROGENERICS)
NOUVEAU : Article complications vasculaires paru dans la revue internationale Radiotherapy Oncology.
Publié par le Pr Sylvie Delanian dans la revue internationale Radiotherapy Oncology 2021 ; 157 : 163-174 de janvier avec le soutien de la recherche ARSER.
L’Édito avec le témoignage de Danielle V. est d’ailleurs en relation avec cette question.
À propos du procès d’Épinal (ouverture le 24 septembre 2012) qui pourrait égratigner un peu la radiothérapie française, il me semble utile de rappeler le distinguo à faire entre deux types de complications après radiothérapie :
Un ACCIDENT d’irradiation (ou sur-irradiation) lié à un traitement ANORMAL, ou à un problème technique extérieur (surdosage, erreur humaine, dysfonctionnement technique..) ;
Une SEQUELLE radio-induite souvent tardive de 6 mois à 40 ans après l’irradiation, liée à un traitement NORMAL mais avec un patient plus sensible (fragilité génétique, diabète, sclérodermie, chimiothérapie concomitante..).
Ces séquelles surviennent alors longtemps après, chez des patients guéris du cancer … qui ont souvent oublié leur passé médical, installés dans une autre tranche de vie, le tout associé à la fréquente méconnaissance du corps médical de cet outil thérapeutique si singulier…. à effet uniquement LOCAL.
La différence réside aussi dans la fréquence…. quelques cas accidentels gravissimes…. versus des millions de patients guéris grâce à une irradiation isolée ou associée à la chirurgie, mais dont la cicatrice peut se révéler plus fragile à l’occasion d’un évènement futur sous forme de séquelle…
Si plexite radio-induite (PRI) est un événement exceptionnel (cf 1ère partie), elle présente par sa gravité une préoccupation thérapeutique chez les cancéreux guéris « longs-survivants » où patients comme soignants ont souvent « oublié » l’irradiation réalisée plusieurs années voire décennies auparavant. La connaissance physiopathologique des mécanismes impliqués dans la genèse de ces lésions neurologiques a pu permettre d’optimiser la prise en charge de type étiologique.
1- Description histologique
La PRI est l’aboutissement d’un phénomène dynamique chronique induit par l’irradiation après une atteinte directe des axones et cellules de Schwann, et une atteinte indirecte avec compression périnerveuse par la fibrose radio-induite. L’étude pathologique révèle des remaniements fibreux sclérohyalins compressifs engainant le plexus : démyélinisation, perte axonale et oblitération des micro-vaisseaux de l’épinèvre. Le processus fibrotique radio-induit est une cicatrisation pathologique où les principaux états d’équilibre cellulaires et moléculaires ont disparu : déséquilibre entre état prolifératif/quiescent des fibroblastes, entre synthèse/dégradation de la matrice extracellulaire, la présence permanente d’un infiltrat inflammatoire, et la destruction progressive du « tissu envahi » (le nerf en l’occurrence).
2- Physiopathologie
La fibrose radio-induite est limitée au volume irradié et évolue schématiquement en trois phases sous l’impulsion de poussées inflammatoires. La phase initiale préfibrotique est caractérisée par une inflammation chronique aspécifique organisée par la cellule endothéliale. Puis la phase fibreuse constituée, avec un tissu très cellularisé, est dominée par la présence des fibroblastes. Enfin, une densification du tissu fibreux s’établit par remodelages successifs de la matrice extracellulaire déposée.
3- Principes thérapeutiques
Il n’existe pas de traitement curatif de référence. La prise en charge des PRI est de fait symptomatique : antalgiques, rivotril®, hexaquine®. La kinésithérapie doit être douce, tout en évitant le port de charges lourdes et les mouvements amples du membre supérieur, afin d’éviter tout étirement d’un plexus figé dans la fibrose, pouvant entraîner une décompensation neurologique brutale. La fibrose radio-induite associée a longtemps été considérée comme irréversible, son traitement se réduisant aux anti-inflammatoires (corticoïde) lors des poussées.
La réversibilité partielle du processus fibrotique radio-induit via la voie antioxydante en particulier avec l’association pentoxifylline-tocopherol a été décrite depuis 15 ans : l’action antifibrosante est basée sur la synergie des substances médicamenteuses, bien qu’isolément elles ne soient pas opérantes. Delanian et al a montré en phase II, randomisé puis essai à long terme, que l’association quotidienne de 800 mg de pentoxifylline (Pentoflux®) et de 1000mg de tocopherol (vitamine E, Toco 500 ®) réduisait en moyenne la surface de la fibrose radio-induite de moitié à 6 mois, avec une régression exponentielle de 2/3 en 2 ans, sous réserve d’un effet rebond à l’arrêt du traitement si celui-ci était interrompu avant 12 mois.
Une trithérapie PENTOCLO, après adjonction de clodronate (Clastoban 800 ®) a ensuite été développée dans l’ostéoradionécrose sévère depuis 10 ans. Dans l’ostéoradionécrose mandibulaire, 54 patients réfractaires depuis 16 mois, ont eu une réponse exponentielle de ½ à 3 mois, ¾ à 6 mois et cicatrisation complète à 9 mois de leur exposition osseuse endobuccale, soulignant l’effet curatif significatif et conservateur très novateur du traitement. L’association PENTOCLO utilisée dans la plexite radio-induite a ensuite permis d’obtenir une réduction partielle progressive et significative de la symptomatologie neurologique des patients en phase II. Ces premiers résultats ont permis d’obtenir un financement ministériel (PHRC 2009) pour tester cette hypothèse dans le cadre d’un essai thérapeutique randomisé en cours à l’APHP Hôpital Saint-Louis (Dr Sylvie Delanian) / Hôpital Salpêtrière (Dr Pierre François Pradat).
4- Conclusion
La plexite radio-induite est une lésion nerveuse périphérique après une radiothérapie oubliée depuis longtemps chez un patient cancéreux guéri. Cliniquement, la plexite brachiale tardive est la plus fréquente et de mauvais pronostic fonctionnel. Le meilleur traitement est la prévention par la qualité technique de l’irradiation et la désescalade de dose d’irradiation pour les futurs « longs survivants ». Les mécanismes mis en jeu impliquent la fibrose radio-induite et un espoir thérapeutique antifibrosant à visée curative est né de la voie antioxydante : un essai thérapeutique PHRC national est en cours testant cette hypothèse novatrice dans la plexite radio-induite débutante.
REFERENCES 1. Delanian S, Lefaix J-L. Current management for late normal tissue injury : radiation-induced fibrosis and necrosis. Semin Radiat Oncol 2007 ; 17 : 99-107 2. Delanian S, Lefaix JL, Maisonobe T, Salachas F, Pradat P-F. Significant clinical improvement in radiation-induced lumbosacral polyradiculopathy by a treatment combining pentoxifylline, tocopherol and clodronate (PENTOCLO). J Neurol Sci 2008, 275 : 164-166 2. Delanian S, Chatel C, Porcher R, Depondt J, Lefaix JL. Complete restoration of refractory mandibular osteoradionecrosis by prolonged treatment with a pentoxifylline-tocopherol-clodronate combination (PENTOCLO) : a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011, 80 : 832-39
Figure illustrant une patiente avec plexite du membre supérieur : ancien volume axillo-sus-claviculaire irradié dessiné sur la patiente par la fibrose et l’atrophie sous-cutanée thoracique supérieure droite (flèche sur le trouble moteur de la main et de l’épaule) et sur l’IRM en coupe frontale (flèche sur le plexus brachial gauche).
Malgré les avancées biologiques des trois dernières décennies, la radiothérapie demeure en 2012 incontournable dans l’obtention de la guérison des tumeurs solides, que ce soit sous forme d’association radio-chirurgicale pour les cancers localisés ou radio-chimiothérapie pour les tumeurs localement évoluées. Ainsi, pour la première fois de notre histoire, des patients « longs-survivants » peuplent nos consultations, guéris de leur maladie de Hodgkin, séminome testiculaire, cancer du sein, cancer du col utérin,… et d’autant plus concernés qu’ils étaient jeunes au moment du traitement. Or, dans certaines circonstances, cette radiothérapie depuis longtemps oubliée, peut être à l’origine de séquelle dans le volume initialement traité…. Et il est alors indispensable d’y penser comme facteur causal ou simplement favorisant de la symptomatologie actuelle du patient, tandis qu’il ne consulte plus en oncologie. Ces complications occasionnelles peuvent parfois menacer le pronostic fonctionnel ou vital du patient, par un excès (fibrose) ou un défaut (radionécrose) de cicatrisation, quel que soit le tissu concerné. Parmi ces événements, la plexite radio-induite est une atteinte du système nerveux périphérique, cliniquement différée de quelques semaines à quelques années après une irradiation, certes exceptionnelle mais d’aggravation inéluctable. Par définition, la radiothérapie a été délivrée dans un volume anatomique précis et ne peuvent être concernés par une PRI, que les troncs nerveux inclus dans les champs d’irradiation initialement traités (creux sus-claviculaire pour le membre supérieur, volume lombosacré pour les membres inférieurs…).
1- Epidémiologie
L’incidence des plexopathies radio-induites a évolué au cours des dernières décennies, parallèlement à l’amélioration du ratio thérapeutique, de plus de 20% pour 50 Gy en 1966 à 1,3% des cas en 1992. Les délais de survenue sont de 6 mois à 20 ans avec un pic de fréquence lors de la 3e ou 4e année. La probabilité de survenue de cette PRI est d’autant plus grande que la dose totale de radiothérapie a été élevée (plus de 50 Gy), la dose par fraction (quotidienne) supérieure à 2 Gy, et le volume irradié étendu ou après problème technique de recoupe de faisceaux. La réduction de cette incidence a été liée à l’optimisation technique réalisée notamment sur la dose et les volumes d’irradiation. Les radiothérapeutes ont choisi une dose quotidienne d’irradiation plus réduite, tous les faisceaux traités le même jour, et un étalement sur plusieurs semaines type 10 Gy par semaine (5 x 2 Gy). Les volumes d’irradiation actuels ont aussi été optimisés : grâce à la mise à disposition d’une imagerie performante telle que scintigraphie, scanner, IRM, et plus récemment le TEP-scan ; l’utilisation d’accélérateurs linéaires de haute énergie (arrêt du Cobalt) ; et la technique conformationnelle 3D permettant une irradiation plus ciblée.
2- Influence du terrain
Le risque de survenue d’une PRI est majoré par des facteurs de co-morbidités tels que l’âge ou un terrain vasculaire (diabète déséquilibré, hypertension artérielle, tabagisme..) par atteinte, même asymptomatique, de la microcirculation artérielle. Une chimiothérapie, en particulier neurotoxique (vincristine, cisplatine, taxanes), et/ou une chirurgie locale sanglante (hématome), infectée ou multiple, augmentent le risque de survenue de PRI et réduisent le délai d’apparition de la PRI.
3- Diagnostic
L’histoire naturelle d’une PRI est marquée par la survenue insidieuse sur plusieurs mois de troubles neurologiques frustes dont l’aggravation va être lente et progressive sur plusieurs années, souvent avec des paliers évolutifs. La plexopathie brachiale radio-induite est observée plusieurs années après une irradiation pour cancer du sein. Elle débute souvent par des troubles sensitifs à type de paresthésies, puis des troubles moteurs progressifs s’y associent avec amyotrophie et fasciculations. L’atteinte débute souvent dans le territoire du nerf médian, touchant les trois premiers doigts de la main (distale), ce qui peut simuler un syndrome du canal carpien, puis s’étend progressivement à l’avant-bras puis au bras. L’intensité peut aboutir après plusieurs années à une impotence fonctionnelle complète du membre supérieur. Un lymphoedème et une atteinte cutanée et sous-cutanée fibro-atrophique axillaire et/ou susclaviculaire sont associés dans environ 20% des cas. L’électromyogramme permet d’étayer le diagnostic mettant en évidence des blocs de conduction en phase précoce puis une dénervation axonale irréversible tardive.
La plexopathie lombo-sacrée atteint les membres inférieurs et peut survenir quelques années après une irradiation en barre lombo-aortique pour maladie de Hodgkin ou séminome testiculaire malgré une dose totale dite faible mais étendue à un très grand volume. L’atteinte est le plus souvent purement motrice, bilatérale asymétrique, à prédominance distale (steppage), évoluant de façon lentement progressive. Le handicap devient sévère nécessitant l’usage du fauteuil roulant en quelques années. Des troubles intestinaux et/ou urinaires par fibrose pelvienne peuvent accompagner le déficit neurologique.
4- A ne pas confondre avec…
Le diagnostic différentiel avec une récidive néoplasique ou un sarcome radio-induit est d’abord orienté par la clinique : il n’existe généralement pas de douleur importante ou de syndrome de Claude-Bernard Horner dans la PRI brachiale. L’étude des points de tatouage permet de vérifier le volume irradié. L’imagerie IRM plexique (axillo-susclaviculaire ou lombaire) et TEP-scan permettent de préciser le diagnostic, éliminer un processus tumoral et de délimiter le volume antérieurement irradié. Le diagnostic différentiel principal de la PRI lombaire est une sclérose latérale amyotrophique à expression périphérique, et souvent seul le suivi clinique et électromyographique permet de conclure.
REFERENCES 1. Delanian S, Lefaix J-L : The radiation-induced fibro-atrophic process : therapeutic perspective via the antioxidant pathway. Radiother Oncol 2004 ; 73 : 119-31 2. Pradat P-F, Maisonobe T, Psimaras D, Lenglet T, Porcher R, Lefaix J-L, Delanian S (PENTOCLO Trial Group). Neuropathies radiques : un dommage collateral chez les patients cancereux long survivants. Revue Neurologique, 2012 (in press) 3. Delanian S, Pradat P-F. A posteriori conformal radiotherapy using 3D dosimetric reconstitution in a survivor of adult-onset Hodgkin’s disease for definitive diagnosis of a lower motor neuron disease. J Clin Oncol 2010, 28 : e599-601
Figure illustrant un patient avec plexite des membres inférieurs : ancien volume lombaire irradié, dessiné par l’atrophie sous-cutanée sur la vue de dos et sur l’IRM en coupe sagittale (associé à une ostéoporose).
Ne manquez pas de lire l’article que le docteur Pierre-François Pradat vient de publier dans la « Revue neurologique », principale revue de la neurologie Française.
Membre du comité scientifique de l’ARSER le docteur Pierre-François Pradat fait le point sur les complications neurologique de la radiothérapie.
Certes écrit à l’intention de spécialistes et donc d’un accès difficile pour le profane, cet article contient néanmoins une grande quantité d’informations sur ces pathologies mal connues.
Il a pu être écrit avec le soutien de l’ARSER et de son président Hervé Lionel-Marie.
Neuropathies post-radiques : un dommage collatéral chez les patients cancéreux long-survivants – 27/06/12 Radiation-induced neuropathies: Collateral damage of improved cancer prognosis Doi : 10.1016/j.neurol.2011.11.013
P.-F. Pradat a, ⁎, b , T. Maisonobe c, D. Psimaras d, T. Lenglet c, R. Porcher e, J.-L. Lefaix f, S. Delanian g
a Département des maladies du système nerveux, hôpital Pitié-Salpêtrière, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
b UMR 678, Inserm-UPMC, université Pierre-e-Marie-Curie – Paris-06, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
c Département d’explorations fonctionnelles neurologiques, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
d Département de neurologie Mazarin, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
e Département de biostatistiques et informatique médicale, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
f Commissariat à l’énergie atomique, direction des sciences du vivant, institut de radiobiologie cellulaire et moléculaire, LARIA/CIMAP-GANIL, boulevard Becquerel, 14070 Caen cedex 5, France
g Oncologie-radiothérapie-radiopathologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France
* Auteur correspondant.
Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
Sous presse. Épreuves corrigées par l’auteur. Disponible en ligne depuis le mercredi 27 juin 2012
Résumé
Introduction
Avec l’amélioration du pronostic de nombreux cancers, les complications tardives des traitements deviennent un enjeu de santé publique. Les neuropathies post-radiques, en dehors des plexopathies brachiales faisant suite à l’irradiation de cancers du sein, sont toutefois mal connues. Cet article a pour objectif de clarifier, par une revue actualisée, les principales atteintes du système nerveux périphérique liées à la radiothérapie.
État des connaissances
Des formes cliniques nouvelles de neuropathies post-radiques ont été décrites, soulignant leur hétérogénéité. Cette hétérogénéité est topographique, liée à la diversité des sites anatomiques irradiés qui peuvent inclure les racines, plexus ou troncs nerveux. Elle est également évolutive avec une différence entre des formes précoces d’évolution souvent favorable et des formes tardives progressives. L’amélioration des méthodes d’investigation constitue un progrès majeur pour le diagnostic différentiel grâce à l’apport de l’IRM, du PET-scan et plus récemment, de la radiothérapie conformationnelle a posteriori.
Perspectives et conclusions
L’importance de diagnostiquer précocement les complications tardives de la radiothérapie est soulignée par l’émergence de nouveaux traitements, agissant notamment sur le processus fibrotique. C’est le cas de l’association pentoxyfilline-tocophérol-clodronate (PENTOCLO, NCT01291433) pour laquelle un essai de phase III dans les neuropathies post-radiques est en cours.
Abstract
Introduction
Because of the improvement of cancer prognosis, long-term damages of treatments become a medical and public health problem. Among the iatrogenic complications, neurological impairment is crucial to consider since motor disability and pain have a considerable impact on quality of life of long cancer survivors. However, radiation-induced neuropathies have not been the focus of great attention. The objective of this paper is to provide an updated review about the radiation-induced lesions of the peripheral nerve system.
State of the art
Radiation-induced neuropathies are characterized by their heterogeneity in both symptoms and disease course. Signs and symptoms depend on the affected structures of the peripheral nerve system (nerve roots, nerve plexus or nerve trunks). Early-onset complications are often transient and late complications are usually progressive and associated with a poor prognosis. The most frequent and well known is delayed radiation-induced brachial plexopathy, which may follow breast cancer irradiation. Radiation-induced lumbosacral radiculoplexopathy is characterized by pure or predominant lower motor neuron signs. They can be misdiagnosed, confused with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or with leptomeningeal metastases since nodular MRI enhancement of the nerve roots of the cauda equina and increased cerebrospinal fluid protein content can be observed. In the absence of specific markers of the link with radiotherapy, the diagnosis of post-radiation neuropathy may be difficult. Recently, a posteriori conformal radiotherapy with 3D dosimetric reconstitution has been developed to link a precise anatomical site to unexpected excess irradiation.
Perspectives and conclusion
The importance of early diagnosis of radiation-induced neuropathies is underscored by the emergence of new disease-modifying treatments. Although the pathophysiology is not fully understood, it is already possible to target radiation-induced fibrosis but also associated factors such as ischemia, oxidative stress and inflammation. A phase III trial evaluating the association of pentoxifylline, tocopherol and clodronate (PENTOCLO, NCT01291433) in radiation-induced neuropathies is now recruiting.
Le 14 novembre 2011, le président Hervé Lionel-Marie et le Dr Sylvie Delanian ont présenté, lors de l’émission Allo Docteurs sur France 5, les traitements du cancer par la radiothérapie, ses éventuelles séquelles et le pourquoi de la création de l’ARSER.
Vous trouverez ci-dessous les liens vers les vidéos correspondantes
Qu’est-ce que la radiothérapie ?
Peut-on avoir confiance en la radiothérapie ?
Exemple d’une séance de radiothérapie
Radiothérapie : la surveillance clinique des patients
Epargner les tissus sains
Radiothérapie : les effets secondaires tardifs
Un test pour prédire les séquelles après une radiothérapie
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